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G蛋白偶联受体（GPCR）是一类广泛存在于人体细胞膜上的膜受体，是细胞信号转导的重要调控分子。GPCR参与调节人体几乎所有的生命过程，从化学感知，包括视觉、嗅觉和味觉，到内分泌分子相关的调节，包括神经传递、免疫调节和代谢调节。人类基因组可编码800多个GPCR。

B类GPCR是一类重要的多肽激素受体，包括胰高血糖素受体（GCGR）、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）、葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽受体（GIPR）、甲状旁腺激素受体1（PTH1R）等15种激素受体，主要通过调控多肽激素的信号转导来调节血糖调节、骨代谢、胃肠功能、神经调节、生长调节等多种生理功能，并参与糖尿病、骨质疏松、癌症等多种疾病的发病机制。因此，B类GPCR已成为治疗肥胖、糖尿病和骨质疏松、抑郁症、心血管疾病、癌症等多种疾病的重要药物靶点。

GPCR主要通过G蛋白途径和Arrestin途径两种途径向下游传递信号。G蛋白途径在GPCR受到配体刺激后被激活，GPCR促使G蛋白上GDP与GTP的交换，使G蛋白分离为α和βγ亚基，这些亚基可进一步调控下游各种效应蛋白，介导不同的途径；Arrestin途径是Arrestin被募集到GPCR上，GPCR被G蛋白偶联受体激酶（GRK）激活并磷酸化，导致受体失活、内化和进一步的信号转导。

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（图片来源：《自然》评论分子细胞生物学）

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是真核生物信号转导网络中的重要通路之一，是细胞增殖、分化、凋亡以及病理条件下应激反应的关键信号通路。MAPK是一类进化上保守的丝氨酸-苏氨酸激酶，可分为四个亚家族：细胞外信号调节激酶（ERK）、p38、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和BMK1（又称ERK5），代表了四条经典的MAPK通路。

MAPK信号通路是一个级联磷酸化过程，其核心成员包括：MAP激酶激酶激酶（MAPKKK或MKKK）、MAP激酶激酶（MAPKK或MKK）和MAP激酶（MAPK）。其中，以RAF、KSR为代表的MAPKKK作用于以MEK、MKK为代表的MAPKK，使其磷酸化并活化；活化的MEK再作用于MAPK家族信号分子，使其磷酸化并活化；活化的MAPK进入细胞核内，发挥转录调控作用。

主要参与生长、分化、代谢、细胞凋亡、炎症和代谢的调控。

MAPK信号通路参与调控糖、脂代谢：

ERK激活mTOR、HIF1a、PSK、PKM2、DRP1和CAD的磷酸化，并抑制LKB1和MITF的磷酸化；RSK激活PFKFB2的磷酸化，并抑制LKB1和MITF的磷酸化。

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己糖激酶（HK）催化葡萄糖代谢的第一步，将葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，从而捕获细胞内的葡萄糖并提高细胞的葡萄糖利用率。其中，HK2（其蛋白质的氨基和羧基末端具有两个活性催化域）已被证明可被高度糖酵解的增殖细胞利用来加速葡萄糖代谢。然而，这种加速不仅提供了足够的糖酵解中间体来支持细胞的合成代谢需求，而且还不可避免地伴随着代谢终产物（如乳酸）形成的增加。

美国伊利诺伊大学芝加哥分校的Nissim Hay在7月17日的《细胞代谢》杂志上在线发表了题为“Hexokinase 2-mediated gene expression via histone lactylation is required for hepatic stellate cell creation and liver fibrosis”的文章，文章发现HK2诱导的乳酸可以促进组蛋白乳酸化，从而控制HSC活化导致肝纤维化。文章还表明通过HSC特异性或系统性HK2缺陷抑制组蛋白乳酸化可以降低HSC活化和肝纤维化，为有效治疗肝纤维化提供了新的潜在靶点。

这是我6月5号工作汇报PPT的内容，我觉得这个是一个非常好的研究点，非酒精性脂肪性肝病有氧糖酵解的增强会增加乳酸的产生，但是乳酸和非酒精性脂肪性肝病的关系的潜在机制目前还不清楚。

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空间代谢组：

空间技术正在系统地改变人类对分子在生物体中作用的认识。通过空间技术可以了解不同肿瘤在不同结构层面的分子分布情况，了解肿瘤组织在化疗等外界刺激后空间重构的变化，并基于对肿瘤微环境的观察更深入地了解肿瘤发生的机制，设计更加精准的治疗策略。空间代谢组学可以从生物组织中直接获取大量已知或未知的内源性代谢分子的结构、含量、空间分布等信息，可以更深入地了解生命活动过程中代谢物的变化规律及其时空分布特征。

空间代谢组学解决的核心问题是代谢物的原位成像，其实质是将研究样本分成不同的切片，每个切片都是一个二维平面（厚度8-12µm，可忽略），对切片进行“照片”拍摄，根据得到的“照片”了解切片中各个代谢物的位置信息。

代谢组学结果通过MALDI-MSI进一步解释，原位展示了组织区域内代谢物的代谢变化。

空间代谢组学表明，肉碱在乳腺癌中发生了显著改变，肉碱的变化可能会影响脂肪酸代谢。

代谢组学与空间代谢组学的研究思路大致可分为两种：（1）代谢组学与空间代谢组学同时进行，挖掘各自数据，筛选目标代谢物，再对另一方进行验证和解释；（2）先进行代谢组学筛选目标代谢物，再对目标代谢物进行有针对性的空间代谢组学分析，从物质积累规律上解释问题。

了解组织区域代谢趋势差异后，需要进一步针对特定代谢物进行疾病机制分析。通常可以通过差异代谢物筛选，找出特定类别甚至单个代谢物进行机制分析。常见的分析包括区域特征代谢物筛选、聚类分析、PCA分析、KEGG富集分析等，呈现形式包括聚类热图、火山图、气泡图等。

质谱成像结果显示，AKBA改善母细胞瘤代谢异常变化的主要物质是PE，文献研究发现PE参与了细胞自噬的调控，为研究AKBA改善母细胞瘤的作用是否与细胞自噬有关，通过检测自噬相关信号通路蛋白，利用电镜观察细胞自噬情况，最终证实AKBA在体内外实验中通过调控ERK和p53信号通路抑制自噬。

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今天是立秋，不禁感叹时间过得真快！是时候把这两个月看过的文献和思路整合起来了，所以从今天开始我要开始整理博士论文开题报告的内容。深化科学问题，画好技术路线，实验方案一定要非常完整、严谨。

时光之美，在于每个季节的韵味。秋天来临，虽然酷暑尚未消退，但我们对凉爽多了一份悠闲的期盼​​。晚霞收尽夏色，碧水秋波荡漾，心底舒畅，等待第一片梧桐叶落下。在季节更迭中，我们的生活多姿多彩。

任何事只要你想做就能做好！

快点！